تحقیقی برای یافتن دارویی بمنظور کاهش فعالیت پروتئین بیش فعال انتقال دهنده ی روی و کاهش خطر ابتلا به دیابت

16 دسامبر 2016- واریته‌های ژنی مرتبط با بیماری معمولاً معیوب می باشند و مشکلات زمانی ایجاد می‌شود که پروتئین‌های ساخته شده از این ژنها، قادر به ایفاء نقشی که برای آنها تعریف شده است، نباشند، اما یک مطالعه‌ی بیوشیمیایی جدید توسط محققان دانشگاه جانز هاپکینز نشان می‌دهد که یک واریته‌ی ژنی رایج که موجب افزایش خطر دیابت نوع 2 می‌شود، پروتئینی را می‌سازد که کارآمدتر و فعال‌تر از همتای کم مخاطره‌ی آن است. محققان با کمک یک روش غربالگری امیدوارند که از این اطلاعات برای شناسایی داروهایی استفاده کنند که بتوانند فعالیت این پروتئین را کند نموده و خطر دیابت را در میلیون‌ها نفر کاهش دهد.

در سمت چپ تصویر واریته‌ی پرخطر و در سمت راست واریته‌ی با خطر کمتر پروتئین ZnT8حمل کننده‌ی یون روی (کره‌های بنفش) در سراسرغشاء سلول مشاهده می‌شود، این پروتئین به انسولین (سبز و زرد) درعرض غشاء متصل می‌شود. حروف نشان دهنده‌ی تفاوت در کد DNAیی است که این واریته‌های پروتئینی را تولید می‌کند.

درمقاله‌ی منتشر شده در مجله ی Biological Chemistryگزارشی در مورد واریته‌ی ژنی بیش فعالی (hyperactive) که انتقال دهنده‌ی یون‌های zn  یا روی به داخل سلول می باشد، آمده است. محققان می‌گویند: این یافته‌ها پاسخی به یک سوال قدیمی در مورد عملکرد پروتئین‌هایی است که این واریته‌های ژنی را کد می‌کنند.

 پرفسورMerrimanنویسنده‌ی اول این مقاله می‌گوید: بطور معمول از دست رفتن عملکرد یک ژن موجب بروز بیماری می‌شود نه افزایش فعالیت آن، بنابراین یافته های ما مخالف این فرض معمول است، بر اساس این یافته‌ها ما امیدوار به یافتن داروهایی هستیم که بتوانند بطور ایمن از میزان کارآمدی یک پروتئین بکاهند و بطور بالقوه از بسیاری از موارد دیابت نوع 2 جلوگیری کنند.

 دانشمندانی که به مطالعه‌ی دیابت نوع 2 پرداخته‌اند بطور کلی معتقدند این بیماری بر اثر فعالیت ترکیبی از بسیاری از ژنها ایجاد می شود که بطور مجزا اثرات کمی دارند اما در کنار هم و به همراه عوامل غیر ژنتیکی مانند تغذیه، روش زندگی  بی تحرک، سن و فشارخون بالا موجب افزایش خطر ابتلا فرد به دیابت نوع 2 می‌شوند.

 نزدیک به یک دهه قبل، مطالعات ژنوم انسانی در ابعاد بزرگ نشان داد تغییرات در ژنی بنام SLC30A8، دارای تأثیر نسبتاً زیادی بر احتمال ابتلا افراد به دیابت می باشد، بطوریکه احتمال ابتلا به دیابت نوع 2 برای افراد حامل ژن رایج‌تر R، 12 درصد بیشتر از افرادیست که حامل ژن کمتر رایج Wهستند. این نتایج بسیار عجیب بود، اما مطالعه‌ی دیگری نشان داد افراد بسیار نادری حامل فرم غیرفعال این ژن هستند که احتمال ابتلا آنها به دیابت بسیار پایین است.

با توجه به رشد فزاینده‌ی دیابت نوع 2 و همه‌گیر شدن جهانی این بیماری، به نظر می‌رسد دارویی که پروتئین کد شده توسط ژن SLC30A8را هدف قرار ‌دهد(پروتئین ZnT8یا ترانسپورتر 8 روی) بطور بالقوه  می‌تواند تأثیرات عظیمی را در کاهش ابتلا به دیابت داشته باشد.

پرفسور Dax Fu متخصص فیزیولوژی از دانشکده‌ی پزشکی جانز هاپکینز می‌گوید: تاکنون مشکل این بود که ما نمی دانستیم که برای کاهش خطر ابتلا به دیابت، باید فعالیت پروتئین ZnT8را افزایش  و یا کاهش دهیم. وظیفه‌ی پروتئین ZnT8، انتقال یونهای Znاز عرض غشاء سلولی است.

 تحقیقات گروه دکتر Fuبرای مدتهای طولانی بر روی پروتئین‌های مشابه ای متمرکز بود. دکتر Fuگفت: مطالعه‌ی پروتئین هایی که در عرض غشاء قرار گرفته‌اند، مشکل است و چنانچه آنها را از غشاء جدا کرده و بخواهیم در محیط خارج از غشاء بررسی کنیم، رفتار متفاوتی نشان می دهند، به همین دلیل با ایجاد یک غشاء مصنوعی و قرار دادن این پروتئین‌ها در آن، عملکرد آنها را به روش آسانتری دنبال کردیم.

هنگامیکه محققان به بررسی عملکرد فرهای Rو Wاز پروتئین ZnT8در انتقال یون Znاز میان غشاء مصنوعی پرداختند، با کمال تعجب دریافتند که فرم Rکه با افزایش خطر ابتلا به دیابت مرتبط است، 57 درصد سریعتر از فرم W، یونهای Znرا انتقال می‌دهد.

 پرفسور Fuگفت: در این مورد بالا بودن سرعت و کارآیی یک پروتئین موجب بروز بیماری شده است، ما در تلاشیم تا با همکاری کمپانی‌های داروسازی، داروها و ترکیبات موجود را غربالگری کنیم تا دارویی که سرعت انتقال پروتئین‌های فرم Rرا کاهش می‌دهد را بیابیم. ما در حال تحقیق بروی جزئیات عملکرد داروها یا ترکیباتی هستیم که قادر به تغییر فعالیت انتقال Znبرای ایجاد اثرات درمانی مورد نظر هستند.

منبع:

Journal of Biological Chemistry, 2016; jbc.M116.764605 DOI: 10.1074/jbc.M116.764605

 www.sciencedaily.com/releases/2016/12/161215124754.htm